Istorinės aplinkybės lėmė savitą Kauno regioninio valstybės archyvo vietą Lietuvos valstybės archyvų sistemoje. 

  1843 m. buvo įkurta Kauno gubernija, į kurios sudėtį įėjo didžioji dalis dabartinės Lietuvos teritorijos. Kaune rezidavo Kauno gubernijos gubernatoriai, čia įsikūrė Kauno gubernatoriaus kanceliarija, gubernijos valdyba ir kitos carinės Rusijos administracijos institucijos ir įstaigos. Tuometinėje Malaja Žandarmskaja (dabar - I. Kanto) gatvėje veikė Kauno gubernijos įstaigų archyvas. Istorinės aplinkybės lėmė, kad Gubernijos valdybos rūmuose įsikūręs gubernijos įstaigų archyvas (tiksliau – jame saugomi Kauno gubernijos įstaigų dokumentai) vėliau davė pradžią Nepriklausomos Lietuvos valstybės archyvų sistemos ir, konkrečiai, – dabartinių Lietuvos centrinio valstybės archyvo bei Kauno regioninio valstybės archyvo – kūrimuisi. 

  Atkūrus Lietuvos nepriklausomybę, dėl sudėtingų ir nepalankių politinių to meto aplinkybių Kaunas tapo laikinąja Lietuvos sostine, tad čia kūrėsi centrinės valstybės įstaigos.

  Valstybės archeologijos komisijos bei vietos valdžios administracijos pastangomis buvo perimami išlikę Kauno gubernijos įstaigų dokumentai. Vykdant 1920 metų liepos 12 dieną pasirašytą taikos sutartį tarp Lietuvos ir Rusijos buvo grąžinta didelė dalis per Pirmąjį pasaulinį karą išvežtų Lietuvos teritorijoje veikusių įstaigų dokumentų. 1921 m. pradžioje Lietuvoje likusiems bei iš Rusijos grąžinamiems archyvams kaupti bei saugoti Valstybės archeologijos komisijos rūpesčiu buvo paskirtos patalpos Kauno VII-ajame forte. Pagal architekto Vladimiro Dubeneckio projektą šios patalpos buvo suremontuotos ir pritaikytos saugoti dokumentams. 1921 m. spalio 19 d. švietimo ministras Kazys Bizauskas pasirašė įsakymą, kuriuo prie Švietimo ministerijos įsteigtas Centralinis valstybės archyvas. Pirmuoju Archyvo vadovu buvo paskirtas žinomas Lietuvos teisininkas Kazimieras Oleka. Ši data laikoma ne tik Kauno regioninio valstybės archyvo įsteigimo, bet ir visos nepriklausomos Lietuvos valstybės archyvų sistemos sukūrimo diena. 

   Per du savo veiklos Kaune dešimtmečius Centralinis valstybės archyvas kaupė ir tvarkė daugiausia XIX–XX a. pradžioje Lietuvos teritorijoje veikusių įstaigų dokumentus. 

   1940 m. Sovietų Sąjungai okupavus Lietuvą, keitėsi Kaune veikusio archyvo veiklos pobūdis, statusas ir pavadinimas: 1940 m. rugpjūčio mėnesį pavadintas Lietuvos SSR centriniu valstybiniu archyvu, 1941 m. kovo 13 d., priėmus sprendimą Centrinį valstybinį archyvą perkelti į Vilnių, – Lietuvos SSR centrinio valstybinio archyvo Kauno filialu. Pasikeitė ir Archyvo pavaldumas. Iki tol buvęs pavaldus Lietuvos Respublikos švietimo ministrui (per Kultūros departamento direktorių) SSRS pavyzdžiu Archyvas tapo pavaldus SSRS Vidaus reikalų liaudies komisariatui. Pirmaisiais sovietinės okupacijos metais  Archyvas pradėjo kaupti ir tvarkyti išlikusius likviduotų nepriklausomos Lietuvos Respublikos, o pokario metais – ir vokiečių bei sovietinės okupacijos laikotarpiais veikusių įstaigų dokumentus. Palaipsniui pirmaisiais sovietų okupacijos ir pokario metais šiame archyve sukauptus centrinių nepriklausomos Lietuvos Respublikos įstaigų bei visuomeninių organizacijų dokumentus perėmė Lietuvos SSR centrinis valstybės archyvas.

   Per savo gyvavimo istoriją Archyvas buvo ne kartą reorganizuotas, dėl įvairių pertvarkymų keitėsi jo pavadinimas ir profilis: 1957-1963 m. – Kauno miesto valstybinis archyvas; nuo 1964 m. sausio 1 dienos iki 1978 m. kovo 22 dienos – Lietuvos SSR centrinio valstybinio archyvo Kauno filialas; nuo 1978 m. kovo 23 d. iki 1990 m. liepos 24 d. – Lietuvos SSR centrinis valstybinis archyvas Kaune; nuo 1990 m. liepos 25 d. iki 1993 m. gegužės 27 d. - Kauno valstybinis archyvas; nuo 1993 m. gegužės 28 d. iki 1997 m. kovo 6 d. – Kauno apygardos archyvas; nuo 1997 m. kovo 7 d. iki 2016 m. gruodžio 31 d. – Kauno apskrities archyvas. Dėl dalinės valstybės archyvų centralizacijos nuo 2017 m. sausio 1 dienos prie Archyvo prijungti du filialai – Alytaus ir Marijampolės, o pačiam Archyvui suteiktas dabartinis pavadinimas – Kauno regioninis valstybės archyvas.

   Nuo įsteigimo iki mūsų dienų keitėsi ne tik Archyvo pavadinimas, pavaldumas, bet ir vieta. Jau 1940 metų vasarą Archyvas iš patalpų VII-ajame forte buvo iškeltas į Pažaislio vienuolyną, iš kur išsikraustė tik 1950 m., taip pat turėjo patalpų Laisvės al. (buvusiame  tabako fabrike „Zefyras“), Rotušėje, kur saugomi archyvo fondai gerokai nukentėjo nuo 1946 m. potvynio. Vėlesniais metais Archyvui teko naudotis saugyklomis dar daugelyje kitų miesto vietų (mečetėje Totorių g., Nemuno g. 2 ir kt.), kol galiausiai 1986 m. jis persikraustė į dabartines patalpas - rekonstruotą ir dokumentams saugoti pritaikytą buvusių M. Hausmano maldos namų pastatą Maironio g. 28 B.

   Kauno regioninis valstybės archyvas yra vienas didžiausių Lietuvoje. 2020 m. sausio 1 d. duomenimis Archyve saugoma 1 milijonas 760 tūkstančių 368 apskaitos vienetai archyvinių dokumentų, suskirstytų į 3 878 fondus, kurie užima per 14 978 tiesinius metrus lentynų:

   1. Kaune - 1 321 556 apskaitos vienetų archyvinių dokumentų, suskirstytų į 2431 fondus, užimančius 10 524 tiesinius metrus lentynų;

    2. Alytaus filiale - 184 693 saugojimo vienetai archyvinių dokumentų, suskirstytų į 676 fondus ir užimantys 2160 tiesinių metrų lentynų;

   3. Marijampolės filiale - 254 119 saugojimo vienetų archyvinių dokumentų, suskirstytų į 771 fondus ir užimančius 2294 tiesinius metrus lentynų.

   Saugomų archyvinių dokumentų geografija – buvusios Kauno gubernijos, dabartinių Kauno, Alytaus ir Marijampolės apskričių teritorijos. Patys seniausieji Archyve saugomi pavieniai Pažaislio vienuolyno dokumentai siekia XVII a., tačiau didžioji dauguma saugomų dokumentų yra  vėlesnio laikotarpio - nuo XIX a. pradžios iki mūsų dienų. Kauno regioniniame valstybės archyve sukaupti dokumentų fondai yra plačiai naudojami rengiant įvairius juridinius faktus patvirtinančias Archyvo pažymas, tiriant Lietuvoje vykusius įvairius politinius, socialinius, demografinius, kultūrinius procesus, valsčių, miestų ir miestelių bei kaimų, Lietuvos tautinių bendruomenių istoriją, architektūros paveldą. Archyvo fondai nuolat papildomi Kauno, Alytaus ir Marijampolės apskrityse veikiančių savivaldos institucijų ir įstaigų bei juridinių ir privačių fizinių asmenų veiklos dokumentais. 

    Rusijos imperijos įstaigų dokumentų kompleksą sudaro Kauno gubernijos teritorijoje (tuometinėse Kauno, Panevėžio, Raseinių, Šiaulių, Telšių, Ukmergės ir Zarasų apskrityse) veikusių carinės Rusijos įstaigų fondai. Tai - Kauno civilinio gubernatoriaus kanceliarijos, Kauno gubernijos valdybos ir jos skyrių, Kauno gubernijos braižyklos, Kauno gubernijos valstybės turtų valdybos, gubernijos bei apskričių teismų, žemėtvarkos, karo prievolės komisijų, Kauno gubernijos valstiečių reikalų komisijos, Kauno gubernijos draugijų veiklos komisijos, Kauno miesto dūmos ir valdybos, miestiečių, amatų ir valsčių valdybų, apskričių policijos įstaigų ir kt. fondai. 

   Lietuvos Respublikos (1919–1940 m.) bei vokiečių okupacijos (1941–1944 m.) laikotarpio dokumentų kompleksą sudaro Kauno mieste bei tuometinėje Kauno apskrityje veikusių vietos savivaldos institucijų, švietimo, gydymo įstaigų, privačių įmonių dokumentai: tai Kauno miesto ir apskrities savivaldybių, Kauno miesto savivaldybės butų, finansų, pasų, statybos, socialinės apsaugos, sveikatos, švietimo, tiekimo, turtų, ūkio, vandentiekio – kanalizacijos skyrių, Kauno miesto ir apskrities mokesčių inspekcijų, Kauno pradžios mokyklų inspektoriaus, Kaune veikusių valstybinių bei kai kurių privačių gimnazijų, gydymo įstaigų, Kauno pramonės bei prekybos įmonių ir kt. dokumentų fondai. 

   Sovietų okupacijos laikotarpio dokumentų kompleksą (1940–1941 ir 1944–1990 m.) sudaro dabartinėje Kauno apskrities teritorijoje (Kauno mieste ir Jonavos, Kaišiadorių, Kauno, Kėdainių, Prienų, Raseinių rajonuose) veikusių valstybės ir vietos savivaldos institucijų, teismų, notarinių kontorų, pramonės, žemės ūkio įmonių, švietimo, kultūros, mokslo, gydymo įstaigų, visuomeninių organizacijų fondai, tarp kurių yra stambiausių Kauno pramonės įmonių, projektavimo ir mokslinio tyrimo institutų, aukštųjų mokyklų veiklos dokumentai.

   Nepriklausomybės laikotarpio (nuo 1990 m.) dokumentų kompleksą sudaro dabartinėje Kauno apskrities teritorijoje veikusių ir veikiančių valstybės institucijų, visuomeninių organizacijų, asmenų fondai, tarp jų - Lietuvos Sąjūdžio Kauno Tarybos, Nepriklausomybės Akto signatarų Egidijaus Bičkausko, Algirdo Patacko ir kiti fondai.